Este poderoso defensor de la libertad nació en 1743 en el condado de Albemarle, Virginia, heredando de su padre, hacendado y agrimensor, unos 5.000 acres de tierra, y de su madre, una Randolph, la alta posición social.
Después de tres años en el William and Mary, Jefferson decidió “leer” la ley bajo la tutoría de Wythe, uno de los abogados más eminentes de las colonias americanas. Cuando no había escuelas de derecho los abogados que aspiraban a «leer la ley», debían aprender bajo la supervisión de un abogado establecido antes de ser examinados por la barra (colegio de abogados). Wythe guio a Jefferson con un extraordinario rigor durante cinco años de los estudios (más del doble de la duración típica), y Jefferson ganó la admisión a la barra de Virginia en 1767, era uno de los abogados mejor preparado en Estados Unidos. Entre 1767 y 1774, ejerció el derecho privado en Virginia con gran éxito, tratando muchos casos y ganando la mayoría de ellos. Durante estos años, también conoció y se enamoró de Martha Wayles Skelton.
Jefferson siguió a Benjamín Franklin como embajador en Francia en 1785. Su simpatía por la Revolución Francesa le llevó a un conflicto con Alexander Hamilton cuando Jefferson era Secretario de Estado en el Gabinete del Presidente Washington. Cargo al que renuncio en 1793.
El Agudo el conflicto político desarrollado, separo a los dos partidos, los federalistas y los demócratas-republicanos, comenzaron a formarse. Jefferson asumió gradualmente el liderazgo de los republicanos, que simpatizaban con la causa revolucionaria en Francia. Atacando las políticas federalistas, se opuso a un gobierno fuerte y centralizado y defendió los derechos de los estados.
Como candidato reacio a la presidencia en 1796, Jefferson estuvo a tres votos de la elección. A través de un defecto en la Constitución, se convirtió en vicepresidente, aunque opositor del presidente Adams. En 1800, el defecto causo un problema más serio. Los electores republicanos, trataron de nombrar un Presidente y un Vicepresidente de su propio partido, al resultar un empate entre Jefferson y Aaron Burr. La Cámara de Representantes estableció el empate. Hamilton, opuesto Jefferson y Burr, sin embargo, instó a la elección de Jefferson.
Cuando Jefferson asumió la presidencia, la crisis en Francia había pasado. Se redujeron los gastos del Ejército y la Armada, recortando el presupuesto, se eliminó el impuesto sobre el whisky tan impopular en el oeste, sin embargo, se redujo la deuda nacional en un tercio. También envió un escuadrón naval para luchar contra los piratas berberiscos, que acosaban el comercio americano en el Mediterráneo. Además, aunque la Constitución no preveía la adquisición de nuevas tierras, Jefferson suprimió sus reparos sobre la constitucionalidad de esto, cuando tuvo la oportunidad de adquirir el territorio de Luisiana a Napoleón en 1803.
Jefferson se retiró a Monticello a reflexionar sobre sus proyectos y sus grandes expectativas para la Universidad de Virginia. Un noble francés observó que había puesto su casa y su mente «en una posición elevada, de la que podría contemplar el universo.»
En una carta dirigida a Joseph Priestley, en enero de 1800, indicó que había estado planeando crear una Universidad durante décadas antes de su fundación real. Su sueño se hizo realidad en 1819 con la fundación de la Universidad de Virginia. Tras su inauguración en 1825, fue la primera universidad en ofrecer un programa completo de cursos electivos para sus estudiantes.
Jefferson murió el 4 de julio de 1826, el quincuagésimo aniversario de la aprobación de la Declaración de la Independencia.