Nació en el seno de una aristocrática familia de Boston, estudió matemáticas en la Universidad de Harvard e hizo una fortuna en los negocios. Después de viajar durante diez años por el Lejano Oriente como un escritor de viajes y sirviendo como ministro de Asuntos Exteriores se dedicó a una búsqueda seria de la astronomía.
Lowell se había interesado en el estudio de lo que él creía que eran canales artificiales en Marte y en 1894 creó el Observatorio Lowell en Flagstaff, Arizona. Marte no era el único planeta que le interesaba, y en 1905, comenzó una búsqueda por el noveno planeta.
Además de ser capaz de aplicar sus conocimientos matemáticos, Lowell tenía su propio observatorio a su disposición, algo de lo que John Couch Adams había carecido cuando predijo la posición de Neptuno. El Personal de Lowell realizó un muestreo fotográfico del cielo, con los cálculos de Lowell ayudando a reducir la búsqueda.
Lowell inicialmente mantuvo su búsqueda en secreto, para que otros no robaran su proyecto. Sin embargo, cuando las extremas dificultades por encontrar el planeta se hizo evidente, Lowell ya no se preocupo por un astrónomo oportunista buscando la gloria, y en 1908 fue públicamente anunciada su búsqueda del elusivo el «Planeta X».
En 1908, William Pickering también realizo la búsqueda de lo que él llamó «Planeta O.» Pickering había ayudado a Lowell establecer su observatorio, aunque se convirtió más bien en crítico de las ideas de Lowell de que Marte tenía la vida inteligente.
Durante los siguientes ocho años, Lowell se aplico a sí mismo y a su personal con creciente vigor en la búsqueda. Él contrató a Elizabeth Williams para ayudar con los cálculos, y mejoró el equipo, actualizo su búsqueda con el telescopio reflector de 40 pulgadas, el más grande en el observatorio. A finales de 1915, pero ningún planeta había sido descubierto.
Desalentado, Lowell se hizo más profundo cuando la Academia Americana de las Artes y las Ciencias se negó a publicar su artículo sobre sus esfuerzos teóricos y observacionales para encontrar el noveno planeta. Después de esto, el Planeta X ya no se menciono en sus escritos.
En julio de 1916, la búsqueda fotográfico terminó. Irónicamente, el Planeta X apareció dos veces en este juego de placas, pero al ser mucho más oscuro de lo previsto, no era reconocido como el premio codiciado. El 12 de noviembre de 1916, Lowell murió de un infarto masivo en su observatorio.
La búsqueda del Planeta X no terminó con la muerte de Lowell. Su testamento legó un millón de dólares para apoyar el observatorio y designó a su asistente Vesto Slipher como director del observatorio. También dejó una gran suma a su esposa Constanza. El personal del observatorio estaba dispuesto a utilizar la dotación observatorio para llevar a cabo el trabajo de Lowell, pero su viuda no se mostró entusiasmada con este arreglo.
Ella impugnó el testamento y cuando las batallas judiciales y bienes terminados se había solucionado en 1927, gran parte del dinero se había ido a los honorarios legales. Sin embargo, el Planeta X esperó, sin prestar atención a los problemas que retrasaron su descubrimiento. El observatorio ordenó un nuevo telescopio de 13 pulgadas y se dispuso a reanudar la búsqueda de Lowell.
